西安交大二附院皮肤病院 李政霄
李政霄 医生
银屑病是一种免疫介导的缓慢炎症性疾病，影响人的皮肤和/或关节。虽然银屑病的切当病因还没有确认，但它被以为是由遗传和环境要素一起形成的。银屑病没有治好办法，医治触及症状办理。医治计划一般是长时刻的，包含两个阶段：诱导医治（短期缓解）和保持医治（长时刻缓解）。近来，司库奇尤单抗和乌司奴单抗在我国的连续上市，越来越多的皮肤科及风湿免疫科医生除了惯例医治（包含系统性医治药物），会挑选不同的生物制剂医治中重度斑块性银屑病（PsO）患者。除了向患者解说惯例筛查（如乙肝、丙肝、结核、心功能、肿瘤标志物等）的必要性之外，生物制剂的安全性、不良反响及停药机遇也是临床医治中遇到的最常见的问题。
中重度斑块型银屑病药物间的比较
近来网状meta剖析(Pich J. Int J Evid based Healthc,2019; Sbidian E,et al. Cochrane Database Syst Rev, 2017)比较传统全身用药阿维A、环孢素、富马酸酯、MTX，小分子靶向药物阿普斯特(apremilast)、托法替尼(tofacitinib)，TNF-α按捺剂依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)，IL-12/23按捺剂乌司奴单抗(ustekinumab)，IL-17按捺剂司库奇尤单抗(secukinumab)、Taltz(ixekizumab)、Siliq(brodalumab)，IL-23按捺剂 Tremfya(guselkumab)、Ilumetri(tildrakizumab)，和其他生物制剂伊曲珠单抗(itolizumab)等，用于中度至重度银屑病患者，并依据效果和安全性供给这些医治的排名。在到达PASI 90时，抗IL-17、抗IL-12/23、抗IL-23、抗TNF-α生物制剂显着优于小分子和惯例全身制剂。与传统的全身性药物比较，小分子药物更简单到达PASI 90。托法替尼（tofacitinib）显着优于甲氨蝶呤，其他小分子医治与惯例医治之间无显着差异。其他有意义的药物(按效果排序)有司库奇尤单抗(高确认性依据)、Siliq、Tremfya和赛妥珠单抗(均为中度确认性依据)和乌司奴单抗(高确认性依据)。一起有研讨显现（Gisondi P,et al.Curr Opin Pharmacol. 2019.）在药物水平上，在到达PASI 90时，一切IL-17按捺剂和IL-23按捺剂均显着高于TNF-α按捺剂。乌司奴单抗优于依那西普，但劣于IL-17按捺剂和IL-23按捺剂。Tremfya对那些对乌司奴单抗没有反响的患者是有用的。英夫利昔单抗和阿达木单抗之间无显着差异。还有研讨显现(Lin PT, et al.Sci Rep 2018)依那西普医治的存活率最低(1年的存活率为66%，4年的存活率为41%)。近期日本上市了一种新药SKYRIZI(Risankizumab)，一种人源化的免疫球蛋白G1(lgG1)单克隆抗体，可挑选性地与IL-23细胞因子的p19亚基结合，按捺其与IL-23受体的相互作用。一项3期随机、双盲研讨显现（Reich K，et al.Lancet. 2019）SKYRIZI对中度至重度斑块性银屑病患者的皮肤铲除率显着高于阿达木单抗。此外有研讨显现（Ohtsuki M，et al.J Dermatol. 2019）SKYRIZI比乌司奴单抗有更好的效果，在16周和52周有更多的患者到达PASI 90和100。并且，承受150 mg SKYRIZI医治的患者PASI 90和100反响比承受75 mg SKYRIZI医治的患者更快。继续医治52周后，医治反响保持或改进。美国FDA批注其用于医治中度至重度斑块性银屑病成年人患者。研讨显现（Khatri A，et al.J Clin Pharmacol. 2019）SKYRIZI的药代动力学特征标明，SKYRIZI在不同种族间的药代动力学是共同的，不同种群间用药不需求任何剂量调整。
生物制剂的不良反响
TNF-α按捺剂最常见的不良反响是感染，包含上呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎和鼻炎。IL-12/23最常见的不良事情包含上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和关节痛。IL-17按捺剂最常见的不良反响包含鼻咽炎、上呼吸道感染、打针部位反响和厌恶，且念珠菌感染的发作率显着高于安慰剂组。总的来说，迄今为止许多大型安全注册中心的成果标明，跟着新的生物制剂的呈现，安全性得到了改进，且研讨显现生物医治与不良心血管事情(MACE)、恶性肿瘤或逝世的相关性并不显着。虽然不同年龄组的危险或许不同，但一切患者在开端承受生物医治之前，一般都要进行恰当的结核病(TB)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒情况筛查。许多生物制剂用药临床试验显现实验组与安慰剂在严峻不良反响(SAEs)危险方面没有显着差异：甲氨蝶呤的安全性最好，其次是环孢素(十分不确认的依据)，赛妥珠单抗(中确认性依据)，英夫利昔单抗 (十分不确认的依据)，阿法西普（alefacept）（低确认性依据）和富马酸酯（极低确认性依据）。考虑到效果(PASI 90结局)和可承受性(SAEs结局)，乌司奴单抗被以为是效果和副作用之间的最佳折衷计划。
生物制剂的停药与复发
在现实生活中许多患者在取得安稳的彻底缓解后会要求停药，忧虑长时刻用药的不良事情。研讨显现（Bellinato F,et al. Br J Dermatol,2019），缓慢斑块状银屑病的成人患者承受依那西普医治到达彻底和继续临床缓解（即PASI = 0或
别的，在一项行列研讨中（Sbidian E, et al. Br J Dermatol, 2019），生物制剂医治的继续性界说为开端和中止之间的时刻距离。Kaplan-Meier生计剖析显现，第1年的继续率为61.9%，第3年为33.3%，第5年为22.6%。乌司奴单抗的继续率高于其他生物制剂，且此研讨中观察到的乌司奴单抗继续率与文献数据相符。但在这项研讨中，因无法纠正药物之间在给药计划上的差异，因而作者以为继续性不是比较不同计划药物的最适宜结尾。约85%的患者在中止运用第一种生物制剂后，在第二年康复了某种类型的全身医治（85%的患者运用生物制剂）。
癌症病史患者生物制剂的挑选
假如患有癌症病史的患者，决议开端或康复生物医治是一个有争议的论题。最新研讨（Odorici G, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2019）显现，除运用乌司奴单抗医治的前列腺癌患者发作多发性骨髓瘤外，其他运用生物制剂医治的患者，随访期间无肿瘤复发或不良事情发作。综上所述，生物疗法并没有显现出对癌症危险的影响，SCC在外。现在的攻略标明，医治计划的确认需求经过与生物学家和肿瘤学家评论，终究达到正确的决议，一起要尊重患者的偏好。此外，严峻的银屑病往往与吸烟或其他自身添加癌症危险的要素有关。继续进行生物医治的决议应逐个评价。在考虑了患者的并存病和特定癌症的阶段和布景后，能够在选定的病例中开端或康复生物医治。
根据以上的研讨成果，在临床工作中咱们一定要充沛评价患者，考虑患者的病史、疾病发展、身体情况及经济能力，权衡利弊，挑选适宜的中重度银屑病患者，进行个体化用药计划，并奉告或许的用药危险及疾病复发时刻。一起以上研讨成果均根据国外数据，国内近期数据不完整及缺少远期数据，且因为人种、地域、BMI、遗传布景、疾病发病率、疾病看病条件及周围环境要素等的差异，此成果对亚洲人群是否适用尚不能确认。现生物制剂已在我国连续上市，咱们应活跃收拾使用国内数据，清晰生物疗法对本民族本地区人群的有用性及安全性，进一步辅导医生在临床工作中的医治计划的确认。
参考文献：
1. Pich J.Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis.Int J Evid based Healthc. 2019 Sep;17(3):187-188.
2. Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, et al.Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review).Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 22;12:CD011535.
3. Gisondi P, Geat D, Pizzolato M, et al.State of the art and pharmacological pipeline of biologics for chronic plaque psoriasis.Curr Opin Pharmacol. 2019 Jun;46:90-99.
4. Reich K, Gooderham M, Tha i D,et al.Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial.Lancet. 2019 Aug 17;394(10198):576-586.
5. Ohtsuki M, Fujita H, Watanabe M,et al.Efficacy and safety of risankizumab in Japanese patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results from the SustaIMM phase 2/3 trial.J Dermatol. 2019 Aug;46(8):686-694.
6. Khatri A, Eckert D, Oberoi R,et al.Pharmacokinetics of Risankizumab in Asian Healthy Subjects and Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis, Generalized Pustular Psoriasis, and Erythrodermic Psoriasis.J Clin Pharmacol. 2019 Jun 30.
7. Bellinato F, Girolomoni G, Gisondi P.Relapse of psoriasis in patients who asked to discontinue etanercept after achieving a stable clinical remission.Br J Dermatol. 2019 Jun 18.
8. Sbidian E, Madrange M, Viguier M,et al.Respiratory virus infection triggers acute psoriasis flares across different clinical subtypes and genetic backgrounds.Br J Dermatol. 2019 May 31.
9. Odorici G, Lasagni C, Bigi L,et al.A real-life experience of psoriatic patients with history of cancer treated with biological drugs.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019 Jul 7.
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