▎药明康德/报道
第一个为大家所熟知的设立安慰剂对照的试验，可追溯到1863年。随机化设立安慰剂对照临床试验的“金标准”，会被替代吗？大家应该记住，“临床试验的主要目的，不是治疗临床试验的参与者，而是治疗未来的患者。”
绝望的患者变成失望的受试者
5年前的圣诞夜，在朋友家醒来的Alison Stell女士感到非常痛苦，她挣扎着挪到浴室。年过而立之年的Stell女士，当时根本就没有料到，磨难开始接踵而至。她住院3个月，诊断显示，她患上了慢性肠易激综合征。但除了止痛药之外，医生束手无策。过去5年来，她成了医院的常客；活检显示，她的胃部有溃疡、感染，但只能靠服用止痛药。Stell女士感到“非常绝望。”
希望摆脱绝望的Stell女士，报名参加了一项设立安慰剂对照的临床试验。这项临床试验，旨在检测肠易激综合征药物Blautix的安全性和有效性。由于试验是双盲的，因此，受试者或研究者都不知道，哪些受试者服用安慰剂，哪些受试者接受实验性治疗。Stell女士每晚都难以入眠，鉴于她的病情，不能再继续工作。但她可能永远也弄不清楚，自己是否在安慰剂组。
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其实，正是因为入组安慰剂组，使得她没有能够如愿摆脱绝望，但却别无选择。“大家知道，由于患者渴望得到有效治疗，因此甘冒被入组安慰剂组的风险。但这不公平，我不明白安慰剂组的意义，为什么让受试者入组安慰剂组，经受折磨？为何需要浪费大家的时间？”Stell女士问道。
“金标准”成色不再？
但现在，随着科学的发展，出现了不再使用安慰剂组的临床试验；这样的情况，以后或许会渐成趋势。如果能够最终实现不再使用安慰剂，将会重新定义临床试验中长期坚持的"金标准"。这样的改变，对于患者和医药公司，都有益处。
由于别无选择，因此，安慰剂组一直被医学界视为一种“必要的恶”。第一个为大家所熟知的设立安慰剂对照的试验，可追溯到1863年。当时，美国的Austin Flint医生，将风湿热治疗药物，与一种从高倍稀释的植物提取物中抽提的安慰剂进行对照。
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现在，只要有可能，临床试验往往会涉及“活性”对照（active control），即根据目前的医疗照护标准（而不单单是安慰剂），来测量新治疗药物。这是1964年《赫尔辛基宣言》（the 1964 Declaration of Helsinki，DoH）的结果。该宣言规定，新的治疗药物，应针对现行最好的治疗药物进行仔细的检测。然而，2002年，世界医学会（the World Medical Association， WMA）在一项澄清中指出，如果是出于充分的方法学原因，或者在患者将不受到额外风险或严重或不可逆转的伤害的情况下，即便存在经过证明的治疗药物，在伦理上，安慰剂对照试验也能接受的。
大多数癌症试验，会避免采用安慰剂对照；但在其它治疗领域，例如抑郁症和涉及受控或非法物质的试验中，设立安慰剂组，更为常见。上文讲述的Stell女士参加的临床试验，不允许同时接受一些治疗，因此，她必须告诉研究者自己服用的所有药品、补充剂、益生菌，以及其它正在尝试的自然疗法。
“临床试验的主要目的，不是治疗临床试验的参与者，而是治疗未来的患者，”临床研究计划OpenNotes Keane学者Charlotte Blease博士表示，该计划的目的，是使得医疗照护更加透明。“在临床试验结束后，绝大多数患者没有正真获得简明通报；甚至也没有一点人，在事后告诉他们，药物与否是否起作用，对自己的入组情况，患者也一无所知。对于临床试验的受试者来讲，这样的情况，确实不可想象。”
动摇“金标准”
幸运的是，针对安慰剂组的伦理难题的潜在解决方案，有望问世。病历的数字化，意味着能够正常的使用真实世界证据（Real Word Evidence，RWE，例如医生的诊断说明和病理报告），创建一个合成对照臂（synthetic control arm），用来取代现在使用的临床试验对照臂（trial control arm）。
这在某种程度上预示着，与其让患者在临床试验中服用安慰剂，不如在真实世界中，通过识别、确定处于同一疾病阶段和相似人群中的患者，来获得相同的结果。用于分析对照组的相同方法，同样可用于真实世界数据（RWD），用于生成可以和新的治疗药物进行比较的结果。例如，这可能用于分析特定癌症阶段的患者实际接受治疗的疗效。
英国的优势与罗氏公司的收购
2018年2月，罗氏公司（Roche）以19亿美元收购肿瘤数据公司Flatiron Health。收购的理由之一，是这家公司有使用RWE，建立合成控制臂的成功经验。自2016年以来，Flatiron Health公司就一直与FDA合作，以期更好地了解，如何使用RWE支持控制臂。
2019年4月，FDA首次依据RWE，批准辉瑞公司的Ibrance，用于治疗男性HR+, HER2-转移性乳腺癌适应症。罗氏（英国）个体化医疗业务负责人David Harland先生表示：“对于在真实世界中系统地收集患者水平数据能力来讲，我们正处于发生质变的临界点上。我们正从使用纸质病历转换为电子病历。现在，我们大家可以着手核对整理这些数据，去粗取精，去伪存真，以符合高水平要求的合规等级。”
创建合成控制臂，并非新概念。英国癌症研究院药物开发中心（The Cancer Research UK Centre for Drug Development）主任Nigel Blackburn博士，最初是从临床试验软件服务提供商Medidata公司听到这样的想法。Medidata公司建议，通过探询（interrogate）这家公司拥有的临床试验数据集，弄清是否具有足够稳健可靠的数据集数据，来构建合成控制臂。
Blackburn博士认为，使用历史数据代替控制臂，对医药公司来讲，“在时间和投入上都有利。”最终目的，是使用实时数据作为合成对照臂。“如果我们也可以把英国国民医疗服务体系（National Health Service, NHS）所采集的电子病历厘清，那么你们可以运用这些数据所成就的事情，会令人感到惊奇。”
罗氏公司正在同英国Moorfields眼科医院合作，创建眼疾和眼科组学（oculomics）的“整体数据记录”。
Harland先生表示，英国的可用数据，在广度上具备优势。正因为如此，英国的NHS，是建立合成对照臂的“理想之地”。“在很多方面，美国仍然比英国领先很多年，但在（美国的）各个中心，大多数都在运行各自的数据系统。而在英国，相关的数据，具有更高的互操作性。”
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医疗数据本身所具有的敏感性特征，意味着在向私营公司开放NHS数据的前景方面，隐私权会始终会受到高度关注。Harland先生表示，将会始终明确地询问患者，是否愿意将患者的数据用于临床试验。如果患者选择在英国的癌症中心接受治疗，就可能会被询问，是否同意在未来的临床试验中，运用患者的医疗数据作为虚拟对照，或者作为合成对照臂的一部分。
两个效应：一个去除，一个“复制”
Harland先生预测，肿瘤学领域的创新步伐，会使得在5年内，超过一半的注册申请，将包括由合成控制臂，或RWD组成部分。合成控制臂，还有助于消除安慰剂效应。安慰剂效应，指在没有给患者使用活性治疗药物的情况下，有时, 患者会从心理上产生更好的感觉。
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Harland先生认为，“从理论上讲，大家所能看到的，是将所采用的干预方式与真实世界中患者的表现相比；真实世界中的患者响应，不同于在临床试验中可能出于安慰剂效应，而人为地做出的好的响应。过去，由于被认为不够稳健可靠，真实世界数据一直存在信誉问题。但是，现在我们也可以通过技术提高质量，其RWD的优势将开始在临床试验中显现，相关方法胜过使用安慰剂，能够更为准确地反映患者对医疗照护标准的实际响应。”
Blease博士认为，从伦理角度来看，任何能够尽可能的防止将人们置于安慰剂组中的方法，都是有益的。但Blease博士警告，基于RWE或历史临床数据的合成控制臂，可能会存在一些陷阱。
她认为，“垃圾进，垃圾出” （garbage in, garbage out）的说法，不无道理。必须格外地小心翼翼，确保数据的可靠性；否则，如果原始数据集存在问题，将会被带到临床试验中。
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研究者还必须找到一种方法，在采用合成对照臂时，复制霍桑效应（Hawthorne Effect）。霍桑效应（Hawthorne Effect）指心理学上的一种实验者效应，当被观察者清楚自己成为被观察对象，而改变行为倾向的反应。在临床试验中，也存在霍桑效应，受试者可能会不由自主地夸大治疗效果，取悦医生。“在某种意义上，大家有必要（在合成控制臂中）重构霍桑效应；否则，就有一定的概率会高估药物的作用。”Blease博士表示。这绝非轻而易举之事，但可能会涉及到模拟在RWD中霍桑效应的算法。
“绝望”的患者，不失希望
在谷歌收购Fitbit之前，Harland先生曾经表示，将来的RWE，可能包括整合智能手表或Fitbit的数据。未来的医学领域，RWD将会呈现爆发式增长态势，谷歌收购Fitbit之举，有一定的概率会对医疗行业产生重大影响。Harland 先生表示，"实际上，尽管这样的态势还没有成真，但未来可期。可用数据量，也将呈现指数级增长。”
一个多世纪以来，使用安慰剂的临床试验，一直被认为是检测新药和实验性药品的最佳方法。但现在，随着数学工具的进步和RWD，使得在临床试验中完全脱离安慰剂成为可能。
对于本文开头讲述的Alison Stell女士，以及其他渴望通过参加临床试验来摆脱困境，却被入组到安慰剂组的受试者来说，RWE运用的发展速度，确实还远远达不到这些患者的预期。但在RWE的发展，达到患者的相关预期之前，这些期待通过参与临床试验摆脱绝望的患者，仍然会主动参与临床试验。
